清潔方法應經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

     清潔驗證要達到的目的是：確認清潔方法和程序能夠足以使污染物降低到“可接受”的水平。有人認為清潔驗證只是要對產(chǎn)品的殘留進行評估，這不全面，清潔驗證必須對所有污染物的殘留進行評估。

     設備清潔是指從設備表面(尤其是直接接觸藥品的內(nèi)表面及各部件)去除可見及不可見物質(zhì)的過程，這些物質(zhì)包括活性成分、輔料、清潔劑、潤滑劑、微生物及環(huán)境污染物等‘如果設備清潔不足以保證殘留量降到安全水平，那在更換品種時就會造成嚴重的交叉污染。因此制定切實可行的清潔操作規(guī)程，并對清潔進行驗證是保證產(chǎn)品質(zhì)量、防止交叉污染的有效措施。設備清潔應在清場后時進行，否則，清潔的設備必然會受到粉塵或其他異物再次的污染。

      設備清潔驗證是采用化學分析和微生物檢測方法來檢查設備按清潔規(guī)程清潔后，設備上殘留物量是否符合規(guī)定的限度標準，證明本設備清潔規(guī)程的可行和可靠，從而消除換品種造成的交叉污染，有效地保證藥品質(zhì)量。設備清潔驗證內(nèi)容如下。

     (1)清潔設計的審查  審查清潔設計的主要內(nèi)容包括：清潔房間的大小、位置、結構和設施，清潔設備(工具)的設計和選型，清潔劑的選擇，清潔方法和操作規(guī)程草案，清潔標準的制定。

     (2)驗證指標  化學指標：國際上通用的殘留限度為任何產(chǎn)品不能受到前一品種帶來超過其0．001的最低日劑量的污染。這是結合三個1／10的因素得出的：第一是一般藥品在常用劑量的1／10時就不顯示活性；第二是一個安全系數(shù)；第三是清潔工作要徹底，使其能被接受。綜合起來就是0．001。另外，食品法規(guī)一般要求有毒物質(zhì)對其他物質(zhì)的污染不超過10μg／g(10ppm)，而藥品在某種程度上均是有毒的。因此，應結合上述兩種標準，經(jīng)過測算其化學指標定為＜100μg／25c㎡。

     微生物指標：菌落數(shù)≤50個／棉簽(30萬級治凈區(qū))。

    (3)取樣方法

    ①洗液法。指取清洗過程最終洗出液作為檢驗樣品的方法，適用于貯罐、管道、配液鍋、包衣鍋等表面不可及的設備的取樣，這種內(nèi)部殘留物的測試，在試驗方面必須根據(jù)檢出的靈敏度規(guī)定洗液量。

    ②擦拭法。用清潔或含有合適的溶劑的紗布或棉簽等擦拭所指定的區(qū)域面積，適用于各種機械表面殘留物的測試，這是最常用的方法。要使其具有代表性，取樣部位必須選取清洗的關鍵點，即機械設備的邊角，也是最易為固體殘留物、液體沾污的地方。為了使清洗效果的評價測定無失誤，取樣工具和試驗工具的清潔度極為重要。

    (4)樣品的檢查

    ①物理檢查。a.外觀，無可見殘留物痕跡。b.最后淋洗設備的回流水，以淋洗用水為空白，在波長210一360nm處測定吸收度應小于0．03。c.滅菌制劑生產(chǎn)設備清洗后，應取樣檢查不溶性微粒。

    ②化學檢查。主要測定活性成分和清潔劑的殘留量。由于殘留量很小，要求檢測儀器靈敏度高，可操作性強。常用的儀器有高效液相色譜儀和紫外分光光度計。

    活性成分殘留限度計算

    a.清洗后，最難清洗部位每一取樣棉簽活性成分最大允許殘留量Q1

    b.末次清洗液取樣活性成分最大殘留量Q2

    ③微生物檢查。將取樣后4個棉簽放于無菌生理鹽水20m1中，用超聲波洗滌2min，取洗滌水進行生物限度檢查。用瓊脂培養(yǎng)基，倒入培養(yǎng)皿中。取棉簽洗滌水0．1m1均勻涂布在每個培養(yǎng)皿的培養(yǎng)基上，各接種10個培養(yǎng)，30一37℃培養(yǎng)48h，觀察菌落數(shù)。將每個培養(yǎng)皿苗落總數(shù)相加，每個棉簽菌落數(shù)＝〔菌落數(shù)總和×總體積)／4。

    ④驗證實施  在產(chǎn)品生產(chǎn)結束后，按該設備清潔規(guī)程清潔后，按以上規(guī)定的取樣部位和取樣方法進行取樣檢查，重復三次。從檢測數(shù)據(jù)分析，如果化學項目＜100μg／25c㎡，微生物指標：茵落數(shù)≤50個／棉簽，則符合限度指標，可以按此規(guī)程進行設備清潔。

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